Antipsicóticos de Primeira Geração

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Qual foi o primeiro antipsicótico de primeira geração (APG) descoberto e em que década?

Clorpromazina, sintetizada na década de 1950 por Henri Laborit e introduzida na psiquiatria por Delay e Deniker.

Qual é a principal definição farmacológica dos antipsicóticos de primeira geração (típicos)?

São antagonistas potentes dos receptores dopaminérgicos D2, com menor afinidade por receptores serotoninérgicos 5-HT2A.

Qual é o principal mecanismo de ação terapêutico dos APG nos sintomas positivos da esquizofrenia?

Bloqueio de receptores D2 na via dopaminérgica mesolímbica.

Como os APG são classificados de acordo com a sua potência em relação ao receptor D2?

Em baixa potência (ex: Clorpromazina, Tioridazina) e alta potência (ex: Haloperidol, Flufenazina).

O que caracteriza os APG de baixa potência em termos de perfil de efeitos colaterais?

Menor risco de sintomas extrapiramidais (SEP), mas maior sedação, efeito anticolinérgico e hipotensão postural.

O que caracteriza os APG de alta potência em termos de perfil de efeitos colaterais?

Maior afinidade D2, alto risco de sintomas extrapiramidais (SEP) e menor risco de sedação e efeitos autonômicos.

Qual é a via dopaminérgica responsável pelo surgimento de sintomas extrapiramidais (SEP)?

Via nigroestriatal, devido ao bloqueio excessivo de receptores D2 (>80%).

Qual é a via dopaminérgica responsável pela hiperprolactinemia induzida por APG?

Via tuberoinfundibular, onde a dopamina atua naturalmente inibindo a secreção de prolactina.

Qual é a via dopaminérgica cuja inibição pode piorar sintomas negativos e cognitivos?

Via mesocortical, que já apresenta hipoatividade dopaminérgica na esquizofrenia.

Qual é o padrão-ouro de dose equivalente clássica entre os antipsicóticos de 1ª geração?

100 mg de Clorpromazina equivalem aproximadamente a 2 mg de Haloperidol.

Qual a biodisponibilidade e metabolismo predominante do Haloperidol?

Biodisponibilidade oral de cerca de 60%, metabolismo hepático extenso via CYP3A4, CYP2D6 e glicuronidação.

Qual a meia-vida média de eliminação do Haloperidol oral?

Aproximadamente 12 a 36 horas (média de 20 a 24 horas), permitindo tomada única diária na manutenção.

Qual é a principal indicação psiquiátrica primária dos APG?

Esquizofrenia, outros transtornos psicóticos e fases de mania aguda do Transtorno Bipolar.

Qual a principal indicação médica de emergência para o Haloperidol parenteral?

Controle de agitação psicomotora grave e delirium hiperativo em ambiente hospitalar.

Qual indicação neurológica clássica inclui o Haloperidol e a Pimozida?

Transtorno de Tourette e tiques motores/vocais graves refratários a outras abordagens.

Qual indicação não psiquiátrica histórica é aprovada para a Clorpromazina?

Soluços intratáveis ou persistentes.

Quais são os 4 principais tipos de sintomas extrapiramidais (SEP) agudos/subagudos?

Distonia aguda, acatisia, parkinsonismo farmacológico e síndrome neuroléptica maligna.

O que é distonia aguda e qual o tempo típico de aparecimento após iniciar APG?

Contração muscular espasmódica involuntária súbita (pescoço, olhos, língua); surge em horas a 5 dias.

Como se manifesta o espasmo de torção ocular na distonia aguda?

Crise oculógira, caracterizada pelo desvio conjugado e fixo dos olhos para cima.

Qual é o tratamento imediato de escolha para distonia aguda por APG?

Anticolinérgicos parenterais (Biperideno EV/IM) ou anti-histamínicos com ação anticolinérgica (Difenidramina).

O que é acatisia induzida por antipsicóticos?

Sensação subjetiva intensa de inquietude motora com necessidade imperiosa de movimentar membros inferiores.

Qual o tratamento farmacológico de primeira linha para acatisia por APG?

Betabloqueadores lipofílicos (como Propranolol) ou redução da dose do antipsicótico.

Quais são os sinais cardinais do parkinsonismo induzido por neurolépticos?

Bradicinesia, rigidez em roda dentada, tremor de repouso e marcha em bloco (sem assimetria marcante).

Qual o manejo terapêutico do parkinsonismo induzido por APG?

Reduzir dose, trocar por antipsicótico atípico ou associar anticolinérgico oral como Biperideno.

O que é discinesia tardia (DT)?

Movimentos involuntários coreoatetoides de língua, lábios, face ou membros após uso crônico de APG.

Qual a fisiopatologia proposta para a discinesia tardia?

Hiperexcitabilidade e hipersensibilização por aumento do número de receptores D2 no estriado.

O uso de anticolinérgicos como Biperideno melhora a discinesia tardia?

Não, anticolinérgicos podem piorar ou desmascarar o quadro de discinesia tardia.

Quais fármacos são aprovados para o tratamento de discinesia tardia moderada a grave?

Inibidores do VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas 2), como Valbenazina e Deutetrabenazina.

Qual é a tríade clínica clássica da Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)?

Rigidez muscular intensa em cano de chumbo, hipertermia grave e instabilidade autonômica com alteração do sensório.

Quais exames laboratoriais se alteram tipicamente na SNM?

Elevação marcante de Creatina Fosfoquinase (CPK), leucocitose acentuada e possível aumento de transaminases/mioglobina.

Qual a conduta inicial imediata diante da suspeita de Síndrome Neuroléptica Maligna?

Interrupção imediata de todos os antipsicóticos e medidas de suporte intensivo (hidratação e resfriamento).

Quais medicamentos específicos podem ser usados na Síndrome Neuroléptica Maligna?

Dantroleno (relaxante muscular periférico) e agonistas dopaminérgicos como Bromocriptina ou Amantadina.

Qual receptor bloqueado pelos APG é responsável pela hipotensão ortostática reflexa?

Receptor adrenérgico alfa-1.

Qual receptor bloqueado pelos APG causa boca seca, visão turva, constipação e retenção urinária?

Receptor muscarínico colinérgico (M1).

Qual receptor bloqueado pelos APG está associado a sonolência e aumento de peso?

Receptor de histamina H1.

Qual o impacto do bloqueio D2 na via tuberoinfundibular sobre o ciclo menstrual e mama?

Gera amenorreia, galactorreia, ginecomastia e disfunção sexual devido à hiperprolactinemia.

Qual APG de baixa potência está historicamente mais associado à retinopatia pigmentar?

Tioridazina, sobretudo em doses superiores a 800 mg ao dia.

Qual efeito oftalmológico e dermatológico adverso típico ocorre com uso crônico de Clorpromazina?

Depósitos granulares marrons na córnea/cristalino e pigmentação cutânea azul-acinzentada exposta ao sol.

Qual alteração eletrocardiográfica grave pode ser desencadeada por Haloperidol EV e Tioridazina?

Alargamento do intervalo QTc, com risco de evoluir para taquicardia ventricular em Torsades de Pointes.

O que deve ser monitorado antes e durante o uso de Haloperidol venoso contínuo em UTI?

Monitorização eletrocardiográfica contínua (intervalo QTc) e eletrólitos séricos (Potássio e Magnésio).

Qual a principal diferença farmacodinâmica entre antipsicóticos típicos (APG) e atípicos (ASG)?

ASG possuem antagonismo 5-HT2A potente associado ao bloqueio D2 transitório, reduzindo o risco de SEP.

Qual a diferença na eficácia sobre sintomas negativos entre APG e antipsicóticos de 2ª geração?

APG são ineficazes ou agravam sintomas negativos primários; os ASG oferecem discreta superioridade.

Qual a formulação de depósito (depot) clássica do Haloperidol utilizada para adesão?

Decanoato de Haloperidol, administrado por via intramuscular profunda a cada 3 a 4 semanas.

Como calcular a dose de manutenção mensal de Haloperidol Decanoato a partir da dose oral diária?

Geralmente 10 a 20 vezes a dose oral diária de Haloperidol (ex: 5 mg/dia oral ≈ 50 a 100 mg/mês de decanoato).

Qual APG é famoso pelo alto risco de hipotensão postural e sedação intensa em idosos?

Clorpromazina e Levomepromazina.

Qual é a contraindicação absoluta ao uso de Haloperidol e outros APG?

Coma preexistente, depressão grave do SNC, hipersensibilidade grave conhecida e Doença de Parkinson.

Por que os APG são contraindicados ou usados com extremo cuidado na Demência por Corpos de Lewy?

Devido à hipersensibilidade extrema a neurolépticos, que pode causar rigidez fatal e declínio agudo.

Qual é o risco do uso de APG em idosos com demência segundo alertas regulatórios (FDA/ANVISA)?

Aumento da mortalidade por eventos cardiovasculares e infecciosos (como pneumonia aspirativa).

Qual APG possui propriedades antieméticas potentes e atua no centro do vômito da área postrema?

Haloperidol e Clorpromazina (bloqueio dos receptores D2 na zona de gatilho quimiorreceptora).

Qual é a meia-vida aproximada da Clorpromazina?

Aproximadamente 30 horas, com metabólitos ativos que prolongam seu efeito clínico residual.

Qual fármaco é um APG do grupo das butirofenonas?

Haloperidol.

Qual APG pertence à classe química das fenotiazinas alifáticas?

Clorpromazina.

Qual APG pertence à classe das fenotiazinas piperidínicas?

Tioridazina.

Qual APG pertence à classe das fenotiazinas piperazínicas de alta potência?

Flufenazina e Trifluoperazina.

Qual é o APG do grupo dos tioxantenos disponível no Brasil?

Zuclopentixol (disponível em formulações oral, acetato de ação intermediária e decanoato de depósito).

Qual a utilidade clínica do Acetato de Zuclopentixol em emergência psiquiátrica?

Ação sedativa e antipsicótica de duração intermediária (2 a 3 dias), útil em pacientes com surto psicótico agudo.

Por que o uso de Haloperidol EV não tem bula formal aprovada pela FDA, apesar de comum?

Pelo risco significativamente maior de prolongamento do intervalo QTc e arritmias ventriculares fatais.

Qual a porcentagem de ocupação de receptores D2 necessária para eficácia antipsicótica ótima?

Entre 65% e 70% de ocupação dos receptores D2 estriatais.

Qual a porcentagem de ocupação de D2 acima da qual o risco de SEP e hiperprolactinemia dispara?

Acima de 80% de ocupação dos receptores D2.

Qual é o efeito dos APG sobre o limiar convulsógeno?

Reduzem o limiar convulsógeno, aumentando o risco de crises epilépticas (especialmente os de baixa potência).

Como os APG interferem na termorregulação corporal?

Bloqueiam o centro termorregulador no hipotálamo, podendo levar a poiquilotermia, insolação ou hipotermia.

Qual o quadro clínico do espasmo laríngeo por distonia aguda induzida por APG?

Estridor respiratório, asfixia e risco iminente de morte se não tratado prontamente com anticolinérgico EV.

O que é a Síndrome do Coelho (Rabbit Syndrome) induzida por APG?

Movimento involuntário rítmico perioral e dos lábios, semelhante à mastigação de um coelho; responde a anticolinérgico.

Diferença entre parkinsonismo medicamentoso e Doença de Parkinson primária quanto ao início?

Medicamentoso é tipicamente bilateral, simétrico e subagudo; Parkinson primário costuma ser unilateral e insidioso.

Qual escala clínica padronizada é usada para rastreamento de Discinesia Tardia?

Escala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale).

Qual a conduta preventiva primária recomendada quanto à discinesia tardia ao usar APG?

Usar a menor dose eficaz pelo menor tempo possível e avaliar movimentos anormais periodicamente.

Qual exame laboratorial descarta miopatia inflamatória em caso de suspeita de SNM?

História clínica com início pós-neuroléptico e rápida correlação com rigidez em cano de chumbo e CPK muito elevada.

Em idosos, qual efeito anticolinérgico periférico dos APG de baixa potência é crítico em urologia?

Retenção urinária aguda, principalmente em homens com hiperplasia prostática benigna preexistente.

Qual o risco oftalmológico de APG com alto perfil anticolinérgico em idosos suscetíveis?

Precipitação de crise de glaucoma agudo de ângulo fechado por midríase sustentada.

Qual APG é muito utilizado como adjuvante em cuidados paliativos para delírio e náusea?

Haloperidol.

Por que o Haloperidol causa menos ganho de peso e síndrome metabólica que a Olanzapina?

Porque tem baixa afinidade por receptores histaminérgicos H1 e serotoninérgicos 5-HT2C.

Qual é a via de eliminação primária dos metabólitos inativos dos APG?

Excreção renal e biliar após biotransformação hepática.

Como os indutores enzimáticos (ex: Carbamazepina) afetam as concentrações plasmáticas de Haloperidol?

Reduzem os níveis séricos do Haloperidol por indução da enzima CYP3A4 hepática.

Como os inibidores da CYP2D6 (ex: Fluoxetina) afetam os níveis plasmáticos de Haloperidol?

Aumentam a concentração sérica de Haloperidol, elevando o risco de efeitos extrapiramidais e toxicidade.

Qual é o principal diagnóstico diferencial de Síndrome Neuroléptica Maligna associada a ISRS?

Síndrome Serotoninérgica (caracterizada por hiperreflexia, mioclonia e diarreia, ausentes na SNM).

Qual a conduta diante de agitação em paciente alcoolizado agudamente: APG ou Benzodiazepínico?

Evitar APG de baixa potência pelo risco de convulsão/sedação; Haloperidol pode ser usado com cautela se psicose.

O Haloperidol é seguro para administração por via subcutânea em cuidados paliativos?

Sim, é amplamente utilizado por via SC contínua ou intermitente em bombas de infusão paliativas.

Qual alteração hepática pode ocorrer de forma idiossincrática com a Clorpromazina?

Icterícia colestática, geralmente ocorrendo nas primeiras semanas de tratamento.

Qual é a classificação da Flufenazina em termos de potência farmacológica?

Antipsicótico de primeira geração de alta potência.

Qual o principal sintoma extrapiramidal que pode ser confundido com piora da agitação psicótica?

Acatisia (o paciente anda de um lado para o outro por inquietação motora e sofrimento interno).

Se a acatisia for confundida com piora da psicose e a dose de APG for aumentada, o que acontece?

Piora grave da inquietação e sofrimento do paciente, podendo aumentar o risco de suicídio impulsivo.

Qual é a droga anticolinérgica mais utilizada no Brasil para reverter SEP agudos?

Biperideno (Akineton), por via oral, intramuscular ou endovenosa lenta.

Qual é a principal recomendação ao usar Haloperidol em pacientes com hipotireoidismo?

Monitorar toxicidade do SNC aumentada e risco elevado de sintomas extrapiramidais e hipotermia.

Qual o efeito dos APG na prolactina em homens?

Gera hipogonadismo secundário, diminuição da libido, disfunção erétil e ginecomastia.

Os APG atravessam a barreira placentária e são excretados no leite materno?

Sim, são lipofílicos, atravessam a placenta livremente e passam para o leite materno em pequenas quantidades.

Qual risco neonatal está associado ao uso de APG de alta potência no terceiro trimestre gestacional?

Sintomas extrapiramidais transitórios e síndrome de abstinência neonatal nas primeiras semanas de vida.

Qual a dose típica de Haloperidol no manejo agudo de delirium no paciente idoso hospitalizado?

Doses baixas fracionadas, tipicamente 0,5 mg a 1 mg por via oral ou parenteral.

Por que a combinação de Lítio e altas doses de Haloperidol requer vigilância redobrada?

Risco raro de síndrome de encefalopatia neurotóxica grave, semelhante à Síndrome Neuroléptica Maligna.

Qual alteração hematológica rara, mas descrita com fenotiazinas, requer monitoramento de febre?

Agranulocitose / leucopenia acentuada (mais rara que com Clozapina, mas possível).

Como o Haloperidol atua no controle do soluço intratável?

Inibe vias dopaminérgicas centrais no tronco encefálico envolvidas no arco reflexo do soluço.

Qual a principal causa de baixa adesão ao tratamento a longo prazo com APG de alta potência?

Efeitos adversos extrapiramidais (acatisia, rigidez, tremor) e disfunção sexual por hiperprolactinemia.

Qual teste diagnóstico rápido à beira do leito avalia a rigidez do parkinsonismo medicamentoso?

Manobra de Noica (movimentação passiva do punho enquanto o paciente realiza movimento contralateral).

Qual a conduta farmacológica se o paciente em uso de APG apresentar torcicolo espasmódico súbito?

Administrar Biperideno 5 mg IM ou EV lento de imediato para resolução do espasmo distônico.

Qual é o efeito do bloqueio do receptor alfa-1 pelos APG sobre a resposta reflexa taquicárdica?

Provoca vasodilatação periférica com queda da PA e taquicardia reflexa compensatória.

Qual APG clássico possui o maior potencial de causar ganho de peso e sedação intensa?

Clorpromazina e Levomepromazina.

Qual a indicação de troca de APG para Clozapina na esquizofrenia?

Esquizofrenia refratária (falha de resposta a pelo menos dois antipsicóticos em dose e tempo adequados).

Dica de concurso: paciente jovem com primeiro surto psicótico desenvolve postura distônica súbita. Conduta?

Diagnóstico: Distonia aguda por APG. Conduta de escolha: Anticolinérgico parenteral (Biperideno IM/EV).

Dica de concurso: febre alta súbita, CPK de 15.000, rigidez muscular e uso recente de Haloperidol. Diagnóstico?

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM).

Dica de concurso: paciente com esquizofrenia crônica com estalar de lábios e movimentos vermiformes da língua. Diagnóstico?

Discinesia Tardia (DT), secundária ao uso prolongado de antipsicóticos de primeira geração.

Dica de concurso: qual o principal receptor responsável pela eficácia antipsicótica e pelos SEPs dos APG?

Receptor dopaminérgico D2.