Antipsicóticos: 1ª vs 2ª Geração

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Antipsicóticos de primeira geração (APG): mecanismo principal

Antagonismo potente e não seletivo dos receptores dopaminérgicos D2 na via mesolímbica e em outras vias cerebrais.

Antipsicóticos de segunda geração (ASG): mecanismo principal

Ação antagonista mista nos receptores serotoninérgicos 5-HT2A e dopaminérgicos D2 (relação 5-HT2A > D2).

Por que o bloqueio 5-HT2A reduz sintomas extrapiramidais (SEP)?

A serotonina inibe a liberação de dopamina; antagonizar 5-HT2A desinibe a dopamina no estriado, competindo com o bloqueio D2.

Eficácia em sintomas positivos: APG versus ASG

Equivalente entre ambas as classes; ambos reduzem delírios e alucinações via bloqueio D2 na via mesolímbica.

Eficácia em sintomas negativos e cognitivos

ASG apresentam modesta superioridade teórica e clínica sobre os APG devido à modulação serotoninérgica e cortical.

Janela terapêutica de ocupação dos receptores D2

60% a 80% de ocupação para resposta clínica; acima de 80% há aumento exponencial de risco de SEP e hiperprolactinemia.

Via mesolímbica e antipsicóticos

Hiperatividade dopaminérgica gera sintomas positivos; o bloqueio de receptores D2 nesta via é o alvo terapêutico comum.

Via mesocortical e antipsicóticos

Hipoatividade causa sintomas negativos/cognitivos; bloqueio D2 puro pode piorar; agonismo parcial ou 5-HT2A pode melhorar.

Via nigroestriatal e antipsicóticos

Controla motricidade; o bloqueio excessivo de D2 nesta via causa sintomas extrapiramidais (parkinsonismo, distonia).

Via tuberoinfundibular e antipsicóticos

A dopamina inibe tonicamente a prolactina; o bloqueio de D2 nesta via resulta em hiperprolactinemia.

APG típicos de alta potência: exemplo protótipo

Haloperidol: alta afinidade D2, baixo efeito anticolinérgico/sedativo, alto risco de SEP precoce.

APG típicos de baixa potência: exemplo protótipo

Clorpromazina: menor afinidade D2, alta sedação, hipotensão e forte bloqueio histaminérgico/colinérgico.

Clozapina: definição e status

ASG protótipo para esquizofrenia refratária e redução do risco de suicídio; baixa afinidade D2 e alta afinidade 5-HT2A/D4.

Agranulocitose por Clozapina: monitorização

Hemograma semanal nos primeiros 6 meses, quinzenal de 6 a 12 meses e mensal após 1 ano devido ao risco de neutropenia grave.

Risperidona: particularidade farmacológica

ASG com maior afinidade por receptores D2; em doses elevadas (>6 mg/dia) comporta-se clinicamente como um APG.

Olanzapina: principais desvantagens metabólicas

Ganho ponderal acentuado, hiperglicemia, dislipidemia e alto risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2.

Quetiapina: perfil de ligação e uso em insônia/Parkinson

Fraco antagonista D2 com dissociação rápida; seguro na psicose da doença de Parkinson e altamente sedativo por bloqueio H1.

Aripiprazol: mecanismo de ação único

Agonista parcial dos receptores D2 e 5-HT1A, e antagonista dos receptores 5-HT2A (antipsicótico de terceira geração/modulador).

Aripiprazol: risco metabólico e prolactina

Neutro em termos de ganho ponderal e síndrome metabólica; frequentemente reduz ou normaliza os níveis de prolactina.

Ziprasidona: administração e principal risco

Deve ser ingerida com refeição calórica (≥500 kcal); acarreta maior risco de prolongamento do intervalo QTc.

Lurasidona: indicação e particularidade

Aprovada para depressão bipolar e esquizofrenia; perfil metabólico favorável; deve ser administrada com alimentos (≥350 kcal).

Paliperidona: relação com a Risperidona

Metabólito ativo principal (9-hidroxirisperidona); eliminação predominantemente renal com mínima metabolização hepática.

Cariprazina: mecanismo de ação

Agonista parcial D3/D2 com preferência por receptores D3; benéfica em sintomas negativos predominantes.

Brexpiprazol: classificação

Agonista parcial D2 e 5-HT1A com menor atividade intrínseca em D2 do que o aripiprazol, gerando menor risco de acatisia.

Distonia aguda: tempo de início e apresentação

Ocorre em horas a dias após início/aumento de dose; espasmos musculares dolorosos (torcicolo, crise oculógira, trismo).

Distonia aguda: tratamento de escolha

Anticolinérgicos parenterais (ex.: biperideno intramuscular/intravenoso) ou anti-histamínicos com efeito anticolinérgico.

Acatisia: definição clínica

Sensação subjetiva e motora de inquietação interna e necessidade imperiosa de movimentar os membros inferiores.

Acatisia: abordagem terapêutica

Redução da dose do antipsicótico, betabloqueadores (propranolol) em primeira linha ou benzodiazepínicos.

Parkinsonismo farmacológico: manifestações

Bradicinesia, rigidez em roda denteada, tremor de repouso e marcha em pequenos passos; surge em semanas.

Parkinsonismo farmacológico: manejo

Redução de dose, troca para ASG com menor afinidade D2 ou adição transitória de biperideno.

Discinesia tardia (DT): fisiopatologia

Hipersensibilidade/up-regulation dos receptores D2 estriatais após bloqueio crônico e toxicidade oxidativa.

Discinesia tardia: manifestações clínicas

Movimentos involuntários coreoatetoides orofaciais (língua, lábios) e atetose de extremidades; pode ser irreversível.

Discinesia tardia: conduta e fármacos aprovados

Retirada do APG e troca por clozapina; inibidores seletivos de VMAT2 (valbenazina ou deutetrabenazina).

Discinesia tardia e anticolinérgicos

Anticolinérgicos pioram a discinesia tardia e são estritamente contraindicados nessa condição.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM): tétrade clínica

Hipertermia, rigidez muscular generalizada ('em cano de chumbo'), instabilidade autonômica e alteração do sensório.

SNM: alterações laboratoriais típicas

Marcada elevação de creatina fosfoquinase (CPK), leucocitose neutrofílica e elevação de transaminases/mioglobinúria.

SNM: tratamento prioritário

Interrupção imediata do fármaco, suporte em UTI, hidratação vigorosa, resfriamento e dantroleno ou bromocriptina.

Hiperprolactinemia: consequências clínicas

Galactorreia, amenorreia, ginecomastia, disfunção erétil e osteopenia/osteoporose em longo prazo.

Antipsicóticos poupadores de prolactina

Aripiprazol, quetiapina e clozapina raramente elevam a prolactina.

Antipsicóticos com maior impacto na prolactina

Haloperidol, risperidona e paliperidona produzem hiperprolactinemia sustentada e dose-dependente.

Síndrome metabólica: ASG de maior risco

Clozapina e Olanzapina (elevado ganho ponderal, hipertrigliceridemia e resistência à insulina).

Síndrome metabólica: ASG de risco intermediário

Risperidona, Paliperidona e Quetiapina.

Síndrome metabólica: ASG de menor risco

Aripiprazol, Ziprasidona e Lurasidona (praticamente neutros metabolicamente).

Receptores associados ao ganho de peso em ASG

Antagonismo concomitante de receptores histaminérgicos H1 e serotoninérgicos 5-HT2C no hipotálamo.

Prolongamento do intervalo QTc: definição de risco

QTc > 500 ms ou aumento > 60 ms em relação ao basal eleva criticamente o risco de Torsades de Pointes.

Antipsicóticos com maior propensão ao aumento do QTc

Tioridazina (APG), Haloperidol IV e Ziprasidona (ASG).

Mecanismo eletrofisiológico do aumento do QTc

Bloqueio do canal de potássio IKr codificado pelo gene hERG na membrana miocárdica ventricular.

Efeito anticolinérgico muscarínico: manifestações periféricas

Boca seca, constipação intestinal, retenção urinária aguda, midríase e visão turva.

Efeito anticolinérgico muscarínico: manifestações centrais

Déficit de memória, confusão mental, sedação e precipitação de delirium em idosos.

Hipotensão ortostática: receptor responsável

Bloqueio de receptores adrenérgicos alfa-1 periféricos, impedindo a vasoconstrição reflexa postural.

Sedação: principais receptores implicados

Antagonismo do receptor histamínico H1 e, em menor grau, receptores alfa-1 adrenérgicos e muscarínicos M1.

Clozapina e miocardite: características

Risco inflamatório precoce (geralmente no primeiro mês); exige monitorização de troponina, PCR e ecocardiograma.

Clozapina e constipação intestinal: gravidade

A hipomotilidade colinérgica gastrointestinal pode evoluir para íleo paralítico, megacólon tóxico e perfuração fatal.

Clozapina e limiar convulsivo

Reduz o limiar de convulsões de forma dose-dependente, especialmente em doses acima de 450-600 mg/dia.

Uso de antipsicóticos em demência: alerta 'black box'

Aumento da mortalidade por causas cerebrovasculares (AVC) e infecciosas (pneumonia) em idosos com demência.

Metabolismo hepático: principal via enzimática

Sistema citocromo P450, predominantemente isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP1A2.

Impacto do tabagismo na Clozapina e Olanzapina

Hidrocarbonetos da fumaça induzem o CYP1A2, diminuindo significativamente os níveis plasmáticos desses fármacos.

Interação com inibidores de CYP3A4 e CYP2D6

Aumentam a concentração sérica de antipsicóticos, potencializando toxicidade cardíaca, sedativa e extrapiramidal.

Formas injetáveis de longa ação (LAI): indicação principal

Garantir a adesão medicamentosa em pacientes com episódios frequentes de recidiva por má adesão crônica.

ASG disponíveis em formulação 'depot' (LAI)

Paliperidona (mensal/trimestral/semestral), Risperidona, Aripiprazol e Olanzapina.

Síndrome de delírio pós-injeção por Olanzapina LAI

Entrada intravascular acidental do pamoato; gera sedação profunda, ataxia, confusão e requer observação de 3 horas.

Diferença da biodisponibilidade da Ziprasidona em jejum

Sem alimento, a absorção cai cerca de 50%, comprometendo a concentração plasmática terapêutica eficaz.

Diferença entre afinidade D2 'fast-off' e 'slow-off'

ASG como quetiapina e clozapina dissociam-se rápido do D2 ('fast-off'), o que minimiza o risco de SEP e prolactinemia.

APG de baixa potência e efeito na pressão arterial

Causam frequentemente hipotensão ortostática sintomática e taquicardia reflexa devido ao intenso bloqueio alfa-1.

Haloperidol: indicações além da psicose

Controle de delirium hiperativo grave, soluços intratáveis e síndrome de Tourette (tiques motores e vocais).

Manejo da hipertermia na Síndrome Neuroléptica Maligna

Medidas físicas agressivas de resfriamento e suporte hidroeletrolítico imediato.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

Tanto APG quanto ASG dobram o risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar, sobretudo clozapina/olanzapina.

Antipsicóticos e hiponatremia

Podem induzir Síndrome da Secreção Inapropriada de ADH (SIADH) ou agravar polidipsia psicogênica.

Asenapina: via de administração exclusiva

Via sublingual; deglutida perde mais de 98% da biodisponibilidade por metabolismo de primeira passagem maciço.

Iloperidona: perfil farmacológico e titulação

ASG com bloqueio alfa-1 potente; requer titulação lenta para evitar hipotensão ortostática e tontura grave.

Uso de antipsicóticos no Transtorno Bipolar: fase de mania

Primeira linha como monoterapia ou adjuvantes a estabilizadores (lítio/valproato) para remissão rápida de sintomas.

Uso de antipsicóticos no Transtorno Bipolar: depressão bipolar

Quetiapina, Lurasidona, Cariprazina e a combinação Olanzapina-Fluoxetina são aprovadas para esta fase.

Potencialização na Depressão Maior Unipolar

Doses baixas de aripiprazol, quetiapina ou brexpiprazol adjuvantes a antidepressivos em depressão refratária.

Monitorização basal recomendada antes de iniciar ASG

IMC, circunferência abdominal, pressão arterial, glicemia de jejum, perfil lipídico e eletrocardiograma.

Periodicidade da monitorização metabólica de rotina

Glicemia e lipídios em 3 meses, depois anualmente; peso e IMC no primeiro, segundo, terceiro mês e trimestralmente.

Efeito 'hit-and-run' da Clozapina

Ocupa D2 apenas o suficiente para abortar o surto psicótico e dissocia-se rapidamente, prevenindo bloqueio sustentado.

Farmacogenômica: metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6

Exigem doses mais elevadas de risperidona ou aripiprazol para atingir níveis terapêuticos eficazes.

Farmacogenômica: metabolizadores lentos de CYP2D6

Maior risco de intoxicação e efeitos adversos em doses padrão de risperidona e aripiprazol.

Pimozida: característica e indicação de nicho

APG de alta potência, prolonga expressivamente o intervalo QTc; utilizado na síndrome de Tourette severa.

Droperidol: uso clássico e farmacocinética

APG injetável de ação rápida; utilizado em agitação psicomotora aguda e como antiemético em anestesia.

Levomepromazina: classe e características

APG fenotiazínico de baixa potência com potente ação sedativa, analgésica adjuvante e anticolinérgica.

Efeito colateral da Clozapina: sialorreia

Hipersalivação paradoxal por disfunção de deglutição e agonismo muscarínico M4; tratada com atropina sublingual.

Manejo da hiperglicemia induzida por antipsicóticos

Mudança para antipsicótico metabolicamente neutro (ex.: aripiprazol) e introdução precoce de hipoglicemiantes.

Efeito do agonismo inverso em receptores 5-HT2A

Ação farmacológica da maioria dos ASG que amplifica a transmissão dopaminérgica seletivamente no córtex frontal.

Pimavanserina: mecanismo inovador

Agonista inverso/antagonista seletivo 5-HT2A sem qualquer afinidade por D2; aprovado na psicose do Parkinson.

Hiperprolactinemia e tumores

O uso de antipsicóticos requer descarte de prolactinoma por neuroimagem caso níveis de prolactina excedam 150-200 ng/mL.

Sintomas extrapiramidais e adesão ao tratamento

Acatisia e parkinsonismo são as causas farmacológicas mais frequentes de abandono do tratamento antipsicótico.

Troca de antipsicóticos: técnica de titulação cruzada

Redução progressiva do fármaco inicial simultânea à introdução e aumento escalonado do novo antipsicótico.

Rebote colinérgico na retirada abrupta de ASG

Suspender clozapina ou quetiapina subitamente gera náuseas, diaforese, insônia e diarreia hipersecretora.

Potência antipsicótica: definição farmacológica

Dose em miligramas necessária para produzir determinado efeito clínico, não significando maior ou menor eficácia intrínseca.

Clorpromazina como padrão de equivalência

A dose de outros antipsicóticos é frequentemente expressa em 'equivalentes de clorpromazina' (ex.: 100 mg CPZ = 2 mg HAL).

Segurança fetal de antipsicóticos na gestação

Nenhum é categorizado formalmente como teratógeno maior absoluto; avaliação pondera gravidade psicótica materna vs risco fetal.

Síndrome de abstinência neonatal por antipsicóticos

Exposição no terceiro trimestre pode levar o recém-nascido a apresentar agitação, tremor e dificuldade de sucção.

Excreção em leite materno

A maioria dos antipsicóticos é excretada em baixas concentrações; a clozapina é formalmente contraindicada na amamentação.

Toxicidade retiniana por Tioridazina

Retinite pigmentosa grave e irreversível com perda visual em doses cumulativas elevadas (>800 mg/dia).

Pigmentação cutânea e corneana por Clorpromazina

Depósitos castanho-acinzentados em áreas expostas à luz solar, córnea e cristalino após uso contínuo por anos.

Hepatotoxicidade por antipsicóticos

Padrão tipicamente colestático ou hepatocelular transitório; mais frequente com fenotiazinas (clorpromazina).

Uso 'off-label' comum e questionável de ASG

Prescrição de quetiapina em baixas doses (25-50 mg) primariamente como hipnótico em insônia primária isolada.

Mortalidade na esquizofrenia: papel dos antipsicóticos

O tratamento contínuo com ASG reduz a mortalidade global (suicídio/acidentes) apesar do risco metabólico associado.

Resumo comparativo: APG versus ASG

APG: alto risco neurológico motor (SEP/DT). ASG: baixo risco motor, porém elevado risco metabólico e cardiovascular.